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2021-08/10

科普新冠3 疫苗篇|新聞常報導的mRNA、腺病毒等是啥?差別在哪?

出版時間: 2021/08/09 09:02
更新時間: 2021/08/09 09:21
4種類型的疫苗運作原理分別為何?專文報你知。路透資料照片

丘福隆/美國先鋒生物醫學公司前總裁、Scripps Clinic Research Institute研究員、猶他大學醫學院研究員、猶他州立大學生物化學博士

【抗體的結構與功效】

抗體類似一根油條,由兩條完全一樣的長分子合併而成;上半身兩條分開,下半身兩條合倂在一起,形成Y字型。抗體的上半部頂端有類似手掌的功能,能抓握住抗原。於是,每個抗體能夠同時抓住兩個抗原。請注意,這兩隻手是完全相同的手(長分子),而不是左右各一隻手。基於此,大量的抗體與大量的抗原混在一起時,彼此會緊密地糾纏成一團而產生沉澱,這就是抗體快速清除大量病毒的威力所在。

為進一步說明抗體組合的優勢,讓我們暫時把病毒比喻為小白鼠。經由想象可知,用小白鼠全身引發的多種抗體(多株抗體)會抓住它的頭、尾、腳、胸、背等身體各部位,使其無法動彈,導致小白鼠之死。但是如果僅用小白鼠的尾巴去引發單種抗體(單株抗體),則該抗體將只會抓住小白鼠的尾巴,因而不論單株抗體的量有多大,都只能傷其尾巴,無法立刻殺死小白鼠。尤有甚者,如果小白鼠的尾巴發生突變(或戴上套子),單株抗體立刻變成英雄無用武之地。此例說明,多株抗體的功效遠大於單株抗體,而且不會因抗原有些許突變而完全失效。

【抗體與殺手細胞的生成與疫苗的設計】

疫苗的主要目的在產生抗體,而抗原引發抗體必須走一定的免疫流程。有點像古式婚姻,往往得經過媒婆仲介、海選對象、相親對話、行禮如儀等等。首先,被大免疫細胞吞噬的病原體被分解成抗原,這抗原然後浮現在大免疫細胞的表面。接著,帶著抗原的大免疫細胞下海到淋巴結尋找T助手淋巴細胞,使其成為「活化T助手淋巴細胞」。另方面,表面帶有與某抗原配對抗體的B淋巴細胞可以直接吸附某抗原、吞噬某抗原、分解某抗原,從而變成「活化B淋巴細胞」。

「活化B淋巴細胞」與「活化T助手淋巴細」(請注意,這兩個淋巴細胞都被同一種抗原活化)再相互作用形成「成熟B淋巴細胞」與「成熟T助手淋巴細胞」。從此,這個「成熟B淋巴細胞」開始全力量產某抗體。而這個「成熟T助手淋巴細胞」會介入促進B淋巴細胞的活性變化與分化繁衍。因為兩者恰巧碰在一起不容易,所以大部分抗體的生成期要一星期以上。

然而,疫苗可引發的後天性免疫力,除了與抗體有關者外還有與抗體無關的部分。當人體細胞受到病毒攻擊後,有些病毒的成分會浮現在人體宿主細胞的表面。當「未成熟T殺手淋巴細胞」偵測到人體宿主細胞表面的病毒成分時,它會與人體宿主細胞互動交談而變成「特訓T殺手淋巴細胞」。這種殺手細胞消滅病毒強而有力,非但快而且有記憶力,對於能拖延免疫反應的病毒感染來說 ,極為重要。確實,抗體可以掃蕩體液中的病毒,但是難以對付躲在人體細胞內的病毒,必須依賴「特訓T殺手淋巴細胞」才能將病毒完全殲滅。此一事實可以解釋為什麼有些打過疫苗且有高濃度抗體,卻無法避免再次感染病毒;也可以解釋為什麼有些患者有抗體,卻仍較他人容易重病或死亡(皆因缺乏「特訓T殺手淋巴細胞」)。

現在所有美國EUA疫苗都基於(利用)在受感染的人體細胞中發現的29個病毒蛋白碎片,特別是有關棘突蛋白部分。最近研究發現,還有過去未注意到的23個病毒蛋白碎片,可以誘發「特訓T殺手淋巴細胞」,具有25%的總病毒引發免疫力。值得注意的是,這免疫力具有通盤性,不怕病毒突變(棘突蛋白誘發的免疫力容易受突變影響)。顯然,利用這些新發現的病毒蛋白碎片來設計疫苗是未來的趨勢。

理論上,將病毒整體打入人體可以產生最多種的抗體並產生最廣泛的免疫力。但是,生產以及處理大量病毒是危險而且繁重的工程,更何況以病毒整體製作的疫苗所產生的防疫火力較不集中(引發的抗體種類多,但濃度較低)。因此目前大部分疫苗設計專注於棘突蛋白部分。現在讓我們再想象棘突蛋白是一隻手,並且能引發5種抗體(分別對抗5個不同的手指)。如果病毒發生突變,使對抗中指的抗體失效,那麼對抗其他4指的抗體仍然有效(突變產生的立體障礙或排他性致使5種抗體同時失效的機率不大)。然而,如果設計疫苗時只針對一個手指,那麼突變導致疫苗完全失效的機率就很大了。因此,知道那個棘突蛋白片段不容易突變而且是病毒與宿主細胞的關鍵接觸點,以及知道那個棘突蛋白片段會產生關鍵性抗體等,是設計高效疫苗的必要條件。

DNA製造出mRNA後,據此組裝蛋白質。接著附加醣類或其他分子,將蛋白質修飾成有生物功效的立體結構。換言之,蛋白質在活體中呈現出複雜體態而且變化多端。先前我們提到,棘突蛋白與受體作用(或抗體與抗原作用)有如握手。最近許多研究發現,有些突變會使棘突蛋白的手掌保持張開,因而增加與受體結合的機率(亦即增加病毒感染力)。再者,突變也會增強親合力,因而使雙方湊合的速度增快(亦即增加病毒毒性)。這情況有如出拳快速的選手,雖然出拳稍晚但仍能後發先至擊中對手。用什麼抗原在什麼立體狀態下去誘發抗體,是設計疫苗的挑戰。

總之,疫苗能使B淋巴細胞產生抗體、使抗體圍剿病毒、使免疫細胞前來收拾被抗體抓住的病毒。除此之外,疫苗還能使T淋巴細胞變成病毒殺手細胞,同時還強化其他免疫細胞的殺毒功能。這種功能是未來進階疫苗必須添加的要項。

【臨床試驗的必要性】

上面提到,依照核酸組合出來的不是裸體的蛋白質,而是經過醣類裝飾的光鮮亮麗立體結構。於是,病毒的表面看起來和人體細胞的表面差不多,讓未經過特訓的免疫細胞難以辨認(造成某程度的免疫容忍性,Immune Tolerance)。當病毒接近人體細胞時,病毒會打開門戶移開面沙,趁抗體不在時與受體結合。因此,做為疫苗的抗原,重組蛋白比合成蛋白好。亦因此,疫苗是否有效不能只看它是否能誘發高效價抗體,還需經由臨床試驗檢視其保護力。

過去製作疫苗時經常把病原體的表面醣類去除,希望能藉此產生更多種的抗體。最近有實驗結果發現,直接由病原體表面醣類誘發的抗體反而對病原體更有殺傷力,也更具普遍性。這方面的研究已從艾滋病毒延伸到流感病毒與新冠病毒等。

【國際疫苗有多棒?】

目前所有製造新冠肺炎疫苗的大藥廠都有研發艾滋病疫苗的經驗(但迄今仍無過關的艾滋病疫苗)。對他們而言,過去的經驗與技術可以轉移運用到新冠肺炎疫苗開發之上。而今因疫情壓力條規管制已大幅鬆綁,一些EUA疫苗已在全球開打,雖然如此,許多必須做的實驗仍然未做,長期副作用亦幾乎不知。面對病毒不斷突變的壓力,未來新冠肺炎疫苗的發展很可能走上艾滋病雞尾酒療法的老路而採用多價性或綜合性疫苗。

迫於疫情緊急,先進國家推動全民施打EUA疫苗。但是我們必須切記,此前人類並無批准核酸疫苗的實例,不但不知長期副作用,又大膽將未確認的開發與製作流程壓縮90%以上,做臨床試驗時尚無Delta與其他變種病毒,疫苗有效期的決定方法亦未公佈,諸此等等,這份賭注下得不小。另方面,人類對滅活疫苗與蛋白質疫苗則經驗豐富,亦熟悉其一般長期副作用,若將其典型開發與製作流程大幅壓縮,豪賭的成分較小。

國際疫苗有多棒?這問題在台灣特別容易回答。衛福部只要把所有打過國際疫苗的人數以及發生副作用與死亡的統計數字表列出來,就一目了然。這個表,相當於各國際疫苗在台灣的臨床試驗數據,那個疫苗有多棒或有多爛,均無所遁形。這個表還有兩個功用:

(1)可藉此決定哪種國際疫苗可以或不可以在台灣繼續施打。

(2)台灣自製疫苗的安全性能,不可低於不可以在台灣繼續施打的國際疫苗(亦即有最低參考標準)。

【4種類型的疫苗】

mRNA疫苗評論〗

新冠病毒mRNA的全部核酸基因序列已知,那一段mRNA負責產生棘突蛋白亦已知。於是藥廠製成該段mRNA,將之做成疫苗打入人體,從而進入細胞製造棘突蛋白。接著 ,大量棘突蛋白從細胞內爆出,引發免疫系統產生高效價抗體而循環於血液中。如果隨後人體受到病毒感染,抗體會直接纏咬病毒使其失去活性而消亡,或者招引免疫細胞前來吞噬入侵的病毒。

由於mRNA非常不穩定而且容易受核酸酵素分解,所以藥廠用小脂肪球將它保護起來。輝瑞-BNT原先以為他們有極低溫的裝瓶技術與冷鏈儲存運輸,可使產品具有不易被超越的優勢,沒想到高成本與不便反而造成不利。此外,小脂肪球含乳化劑PEG,容易誘發IgE而產生敏感反應。因莫德納可能經驗不如輝瑞老到,用的劑量較高,故引發的敏感反應較輝瑞為大。再者,小脂肪球無法憑空穿過人體細胞膜進入細胞內;小脂肪球表面一定還有一些獨家秘方製作的抓手分子,藉以使小脂肪球穿過人體細胞膜後釋出mRNA(小脂肪球有如mRNA的載體)。由此可知,光憑專利所透露的信息不足以研發製造核酸疫苗。

因mRNA製作棘突蛋白時沒有「叫停機制」,大概要等mRNA降解或宿主人體細胞死亡後才會停止。那時候,大量的棘突蛋白可能已流竄全身產生不良副作用。換言之,除了誘發抗體生成之外,過多的棘突蛋白還可能與人體細胞的各種受體「發生過度握手咬纏」,因而擾亂正常生理機能,產生免疫風暴與毒性反應。

另方面,雖然打疫苗後體內所產生的抗體能咬纏病毒(好比抗體搶著與病毒握手,致使病毒無法與人體細胞上的受體握手而進入細胞感染人類),但是,若抗體經常過量,也會妨礙人體細胞受體(如ACE-2)的正常生理功能。確實,風調雨順恰到好處才是正道,一味追求高抗體效價將反受其害。亦因此,不論理論多麼理所當然,臨床測試結果才是最終的裁判。

有CDC研究顯示,打第二針 mRNA疫苗後約一星期,12至24歲年青人有較高的機率發生心肌炎或心包炎,而其中80%為男性。真正原因尚在調查中。另外值得注意者,mRNA疫苗本身不含抗原,抗原須由疫苗促使人體細胞生成。其次,mRNA必須進入人體細胞後疫苗才開始生效。顯然,這類疫苗干擾人體細胞的生理機能。可以預知,這類疫苗若不與時俱進,很快就會被趕上超越。

〖腺病毒載體疫苗評論〗

AZ腺病毒載體疫苗用黑猩猩的腺病毒當載體。首先將DNA片段嵌入腺病毒,然後做成疫苗打入人體。接著,腺病毒進入人體細胞並釋出DNA片段;該片段會移入細胞核,再而產生相關mRNA;這mRNA會移出細胞核而在細胞液中製造病毒棘突蛋白與其他相關蛋白分子,從而誘發對抗病毒的抗體。

根據過去經驗,黑猩猩腺病毒本身也會誘發抗體,但對人體無害。可是第二次施打疫苗時,因為體內已有對抗腺病毒的抗體,會彼此中和互耗而影響疫苗的實效。另外,對有些特殊體質,生成的抗體會促使血小板上的第四號因子聚合而活化血小板,於是引發產生血栓的副作用。

AZ腺病毒載體疫苗的確效根據PCR陽性診斷結果(包括有症狀患者與無症狀患者),而mRNA疫苗的確效只根據有症狀患者。因此兩者的確效數據無法比較。再者,兩者做臨床試驗當時的疫情嚴重性與病毒突變種類不同,確效的意義也不一樣。至於其他優劣疫苗評論,與mRNA疫苗大同小異。

〖滅活病毒疫苗評論〗

注射活病毒能產生完整系列的免疫反應與多株抗體羣,使接種者對病毒有完整的免疫力,非但不怕多點突變的病毒感染,而且滅毒績效乾淨利落。然而,注射活病毒相當危險,接種者可能經不起活病毒的攻擊而病重或死亡。變通的方法為將病毒先行滅活,再做成疫苗。雖然病毒經過滅活處理後會改變病毒的立體結構而影響有效抗體的生成,但大致上抗體的殺滅病毒威力還在。事實上,人們對滅活疫苗與其副作用經驗豐富,也熟悉此傳統製作工藝,較難掌控的步驟為「確保病毒完全滅活」。

滅活病毒疫苗誘發的免疫反應與抗體生成較核酸疫苗完整多樣,具有對付病毒突變能力強、不一味追求高濃度高效價抗體、副作用低等優點。但欲研製並量產新冠肺炎滅活疫苗必須具備下列條件:

(1)有快速、準確、經濟的病毒篩檢能力。

(2)了解病毒分子結構。

(3)有病毒患者。

(4)有製作滅活病毒疫苗經驗。

(5)有龐大的P3等級的量產車間。

(6)有快速的人事動員能力。

(7)有強大經濟實力。在2020年初,全球唯有中國大陸具有這些全部條件。這種疫苗的工藝成本並不低廉。

絕大部分的新冠病毒診斷試劑根據檢測棘突蛋白而設計。由於mRNA疫苗以棘突蛋白為主軸,用打過mRNA疫苗的血液去做診斷檢測,當然會顯示強陽性結果(因為彼此針對性太強了)。相反的,若用打過滅活病毒疫苗的血液去做診斷檢測,當然會顯示較弱的陽性結果(因為滅活病毒疫苗所產生的抗體或各因子指標濃度都比核酸疫苗為低)。因此,看到診斷信號較弱便認為疫苗效能較低是不正確的。

〖次單位蛋白質疫苗評論〗

次單位蛋白質疫苗是基於「病毒分子結構與免疫學最新知識」而精密設計出來的疫苗。什麼是「次單位」?棘突蛋白為接觸受體的「單位」;棘突蛋白實質接觸受體的小區塊為「次單位」。換言之,次單位蛋白質疫苗使用的蛋白質比其他疫苗所含的蛋白質還要精準微小。顯而易見的好處就是「這種疫苗的副作用機率當然更小」。

次單位蛋白質(抗原)可由基因重組工程量產。而後,為了提高次單位蛋白質被免疫細胞吞噬並促使B淋巴細胞生成「對抗次單位的抗體」,製造疫苗時須將次單位混加激發因子 (例如人類抗體尾段)以及佐劑。若抗原分子太小則有可能無法誘發抗體的生成,須注意。

受病毒感染時,若患者沒有抗體,病毒會侵入人體細胞內繁殖。若患者已有抗體,大部分的病毒會被抗體消滅,但是已經躲入宿主細胞內的病毒則可能得以存活,甚至造成無症狀患者。這時候就須靠「特訓殺手T淋巴細胞」與天然免疫細胞發揮作用了。因此,先進的疫苗會含有促進殺手T細胞生成的設計。根據公開資料,聯亞疫苗有這方面的設計,並對Delta變種病毒有抗體生成,而高端疫苗則有誘發多元抗體的設計。

次單位疫苗與其他疫苗大異其趣:

(1)疫苗中的抗原與激活分子直接在體液中激發免疫反應,但不進入人體細胞(故副作用低)。

(2)疫苗主要成份分子小(故副作用低)。

(3)容易增添免疫細胞攻擊力。

(4)不需使用會產生敏感的添加劑。

(5)量產容易。

(6)冷藏容易。

(7)和mRNA疫苗一樣,容易改變抗原配方。