研發產品線

聯生藥開發中的創新單抗藥物產品線涵蓋了傳染病、免疫失調疾病和癌症。其中, UB-421是一種可應用於治療HIV感染的抗CD4抗體,目前正在進行三種不同的適應症之臨床研究,包括一項多國多中心的3期臨床試驗,探討以UB-421單方藥物替代抗逆轉錄病毒療法 (ART substitution),一項2期臨床試驗,研究UB-421與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用於治療「多重耐藥性HIV感染 (Multiple Drug Resistance HIV infection)」的療效,以及一項2期概念性驗證臨床試驗,探討UB-421作為功能性治癒HIV感染的可行性。 抗HSV (Herpes Simple Virus) 抗體UB-621正處於研究治療復發性生殖器皰疹的2期臨床試驗。新型抗IgE 單株抗體 UB-221則處於探討用於治療慢性自發性蕁麻疹(Chronic Spontaneous Urticaria,CSU)的1期臨床試驗階段。目前處於臨床前開發階段的三項抗腫瘤抗體中,UB-925 是一種新型抗VEGFR2單株抗體,而UB-923和 UB-926 是以聯生藥專有的去岩藻糖技術(defucosylation technology) 開發的抗CD20 和抗HER2 抗體,該技術可提升修飾後單株抗體之抗腫瘤活性。

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UB-421創新愛滋病治療單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    1. UB-421是一種基因工程人源化單株抗體,對人類的 CD4 受體複合物具有結合特異性,它屬於一種HIV進入抑制劑類藥品,可防止病毒與宿主免疫細胞結合,阻斷 HIV病毒感染。因為UB-421 為競爭性抑制作用,臨床前實驗數據顯示,鼠源B4 抗體(UB-421 的原型抗體)對800 多株愛滋病毒原始分離株的最大抑制百分比(maximum percent inhibition, MPI) 幾乎都接近100%,病毒抑制效果優於目前已上市的產品。
      在一期及二期人體臨床試驗(NCT01140126及NCT01668043),無論是單一劑量或重複劑量給藥的結果,UB-421對於降低血液中愛滋病毒量的效果皆優於目前已上市的抗體藥物。
    2. 目前正在進行三種不同的適應症之臨床研究,包括一項多國多中心的三期臨床試驗,探討以UB-421單方藥物替代抗逆轉錄病毒療法 (ART substitution),一項三期臨床試驗,研究UB-421與抗逆轉錄病毒藥物聯合使用於治療「多重耐藥性HIV感染 (Multiple Drug Resistance HIV infection)」的療效,以及一項二期概念性驗證臨床試驗,探討UB-421聯合抗逆轉錄病毒藥物作為功能性治癒的有效性與安全性。
  • 市場潛力與競爭優勢

    2019年全球愛滋病市場規模約為309億美元,於2027年預計達到365億美元 (年複合增長率3.8%)。
    目前主流的ART療法無法將HIV DNA從病患體內根除,因此在無法治癒愛滋病的情況之下,造成了許多未被滿足的醫療問題。
    經過大量臨床數據與真實世界研究分析,我們得出目前愛滋病患未被滿足的需求有五大項:
    1. 每日用藥負擔沉重、2.系統性的副作用多、3. 多重抗藥性藥物選擇有限、 4. 缺乏長效藥物、 5. 無功能性治癒藥物
    因此,無論是臨床醫師或是病患的迫切需求為長效、簡便,並具有高抗藥屏障以降低未來產生抗藥性可能性的理想治療方案。
    UB-421目前的給藥方式為雙週一次的靜脈輸注劑型,皮下注射劑型同步開發中,即將要進行三期臨床試驗。
    在臨床一期、二期、二a期試驗中,UB-421顯示了良好病毒抑制的效果,是目前在所有已上市的愛滋病藥品中,降低血中HIV RNA 病毒量效果最好的藥物
    Pll 規劃的16周試驗期間內所有的病患除了病毒載量被穩定抑制,皆沒有發生病毒反彈的情形,在這三項臨床試驗中,所有受試者均展現對抑制病毒載量良好的耐久力與效力。
    此外,到目前為止並未發現有UB-421的耐藥株產生,且前臨床試驗證實針對許多耐藥株仍有優異的中和效果,顯示UB-421具有極高的耐藥屏障。
    結合其他HIV研究結果顯示,UB-421能夠降低HIV病毒儲庫,同時具有免疫調節的功能,有助於對抗HIV感染以及協助免疫系統長期被抑制的愛滋病患進行免疫重建,顯示UB-421實現功能性治癒的極高潛力。

  • 臨床試驗

      UB-421靜脈輸注劑型 :
    1. 一項目標為抗逆轉錄病毒組合療法(ART)的取代性療法,規劃於亞洲區多國多中心的三期臨床試驗NCT03149211,已獲得所有國家(臺灣、泰國及中國)主管機關核准執行。
    2. 一項目標為治療多重抗藥性的愛滋病患者,規劃於亞洲區多國多中心的三期臨床試驗NCT04406727,已獲得臺灣及中國主管機關核准執行,目前正在準備泰國送件。
    3. 一項目標為治療多重抗藥性的愛滋病患者,規劃於美國執行的二期臨床試驗NCT03164447,已獲得美國主管機關核准執行。
    4. 一項探討UB-421附加於ART上,用於評估HIV功能性治癒,在臺灣執行的二期臨床試驗NCT03743376已完成收案。
    5. 二項與西達本胺聯用,分別規劃於中國及臺灣執行的二期臨床試驗,已獲得中國主管機關核准執行,臺灣IND審評中 (NCT號碼申請中)

      UB-421皮下注射劑型 :
    1. 在臺灣的未經治療愛滋病感染者啟動了首次一期臨床試驗NCT04620304,後續將規劃應用於一線治療失敗的適應症。
  • 榮譽獎項

    1. 2019.04,治療愛滋病抗體新藥UB-421的II期臨床試驗結果榮登於新英格蘭醫學期刊 (The New England Journal of Medicine),論文標題為「Effect of Anti-CD4 Antibody UB-421 on HIV-1 Rebound after Treatment Interruption」。
    2. 2019.12,愛滋病治療抗體新藥UB-421榮獲第十六屆國家新創獎年度續獎「新創精進獎」。
    3. 2015.12,抗愛滋單株抗體新藥 UB-421獲第十二屆國家新創獎。
    4. 2014.12,抗愛滋病抗體新藥UB-421榮獲2014年「藥物科技研究發展獎」金質獎。
    5. 2014.09,抗愛滋病單株抗體UB-421榮獲2014年臺北生技獎,研發創新類金獎。
    6. 2012.11,獲衛福部/經濟部2012年「藥物科技研究發展獎」銀質獎(當年度金質獎從缺)。

 

Q&A

1.治療HIV感染的未滿足需求是什麼?
What are the unmet needs in HIV treatment?

目前市場上有30多種抗逆轉錄病毒藥物(ART); 然而HIV感染仍無法被治癒。 ART藥物無法根除HIV病患體內病毒,主要原因在於病患體內持續存在的HIV病毒庫(reservoir),故只要停止使用ART,已被壓制到極低含量的病毒會立即反彈。 目前,HIV感染病患必須每天服用具多種抗病毒機轉的組合式藥物以維持病毒處在受抑制狀態。HIV感染治療未滿足的需求包含病患需要終生服藥、 長期毒性以及汙名化。此外,病患的低服藥順從性可能會導致病毒突變進而對藥物產生抗藥性,因此,較低頻給藥頻次較低的注射劑型HIV藥物已逐漸變成現在的治療趨勢。無ART藥物仍可維持病毒量不反彈的新治療選擇仍持續被探索與研究,例如功能性治癒HIV。
There are more than 30 antiretroviral (ART) drugs available in the market; yet the disease is far from being cured. ART alone cannot eradicate HIV due to the persistence of viral reservoirs and the disease can rebound following discontinuation of ART. Currently, patients infected with HIV need to take a combination of ART daily to keep the virus suppressed. The burden for patients of taking pills every day for life time and the unappreciated long-term toxicity and stigma are the unmet needs. In addition, patient’s low compliance in such a daily regimen could induce viral mutation and become resistant to the treatment and as such, there is a trend to move into less frequently administered injectable HIV drugs. New treatment options with novel mechanisms of action should be explored in order to achieve ART-free virologic remission, i.e., a functional cure.

2.UB-421是什麼?其作用機制又為何?
What is UB-421 and its mechanisms of action?

UB-421是一株Fc-無糖基(Fc-aglycosylated)、不會耗竭T細胞(non-T cell depleting)、和CD4專一性 (CD4 -specific)的擬人化IgG1抗體,它源自於一株名為B4的鼠源單株抗體。UB-421的結合位點為HIV-受體複合物上的不連續的構象表位 (conformational epitopes),包括CD4(domain 1)。 基本上,UB-421是一個與HIV競爭CD4結合位點,進而阻止HIV進入T細胞的抗體。藉由此作用機轉,HIV病毒包含抗藥性病毒株皆可有效被UB-421抑制。 在臨床試驗中,重複施打UB-421展現出極佳的病毒抑制活性。 此外,UB-421還具有增強免疫系統的活性,這項特性對HIV和癌症治療具有重要醫療意義。
UB-421 is an Fc-aglycosylated, non-T cell depleting and CD4-specific humanized IgG1 antibody derived from the parent murine antibody B4, which binds to discontinuous, conformational epitopes on the HIV-receptor complex, including CD4 (domain 1). Basically, UB-421 is an antibody that binds with competition edge to the site where all HIV variants attach, blocking their entry into the host cell and preventing the virus’ activity. By doing so, essentially all HIV variants including resistant viral mutants are highly sensitive to inhibition by UB-421.
In clinical trials, repeat-dose UB-421 exhibited remarkable high viral suppressing activities that are unprecedented.
UB-421 has additional immunomodulatory activity bolstering the immune system which has implications in HIV and cancer treatments.

3.請說明UBP的技術,它與目前可用的HIV感染治療不同之處在哪?
Explain UBP’s technology. What makes it different from currently available treatments?

目前可用於HIV感染患者的普遍治療方法是抗逆轉錄病毒療法 (Anti-retroviral Therapy,ART)。雖然ART可以大幅減少HIV病毒的傳播,但並不能治癒HIV感染。此療法需要每天服用多達6種具不同作用機轉的抗HIV藥物,且須終生服用不能中斷。如果病患錯過劑量或有一段時間未服用藥物,體內的HIV載量極容易反彈,且可能會產生抗藥病毒株。 UBP正在開發一種治療HIV感染的創新單株抗體UB-421,該抗體可抑制HIV病毒進入T細胞,從而阻止HIV的繁殖。我們的抗體獨特之處在於它與HIV競爭位於T細胞上的CD4結合位點,進而阻止HIV進入T細胞,且可在不產生抗藥性的情況下阻止病毒活動。因此,甚至可以用UB-421治療產生抗藥性的HIV感染。 在臨床前研究證明UB-421抗體可阻止HIV的傳播後,我們接續在1期,2a期和2期人體臨床試驗中對UB-421進行研究。在2期臨床試驗中,我們發現UB-421可有效抑制HIV病毒量長達2-4個月。此外,我們也觀察到UB-421可以增強患者的免疫系統活性,而該特性顯示UB-421具有成為功能性治癒HIV感染藥物的優良潛力。
The common treatment currently available for patients with HIV is virus-targeting antiretroviral therapy (ART). While ART can minimize the viruses spread, it is not a cure. It also requires a cocktail of up to 6 different classes of drugs that must be taken daily for the rest of a patient’s lifetime. If a patient misses dosing or doesn’t take all the prescribed drugs for a period of time, their HIV can rebound and may mutate and become resistant to treatment.
UBP is developing a novel antibody in the treatment of HIV that inhibits the entry of the virus into T cells, preventing the virus’ replication. What makes our antibody unique is that it competes with HIV to bind to the same site on T cells, blocking their entry into the cell and preventing the virus’ activity without generating resistant strains. Therefore, even drug-resistant HIV strains could be treated with this host-targeting antibody.
After pre-clinical studies showing that our antibody arrested the viral spread of HIV, we continued with studies in human subjects in Phase 1, 2a and Phase 2 clinical trials with our antibody, UB-421. In our Phase 2 study, over 2-4 months, we saw that UB-421 as a single agent was highly effective at suppressing HIV levels and maintaining viral control in patients. We also saw indicators that UB-421 could reduce HIV proviral DNA as well as bolster the patient’s own immune system. This property suggests that UB-421 could also be a good candidate in developing a functional cure for HIV, a state of sustained ART-free HIV remission.

4.臨床試驗的結果為何?
What were the results of the clinical trial?

UB-421 的II期臨床試驗的結果榮獲發表在2019年4月18日出版的「新英格蘭醫學期刊」,本次試驗數據證明UB-421安全性與耐受性皆很良好。 使用UB-421單一藥方治療HIV-1感染者顯示出非常高的抑制病毒活性。與其他ART藥物相比,UB-421可以降低HIV病毒載量和維持HIV病毒載量不反彈至少16週是前所未有的臨床數據。
The clinical results from our Phase 2 trial, which are presented in an article published in the April 18, 2019 issue of the New England Journal of Medicine, demonstrated UB-421 was a potent entry inhibitor. Using UB-421 as a single agent for the treatment of HIV-1 infected persons exhibited remarkably high viral suppression activity in all study participants that is unprecedented as compared to other ART by reducing the viral load and sustaining viral remission for at least 16 weeks.

5.以UB-421治療可使HIV感染者獲得永久的症狀改善嗎?
Will the treatment put an HIV patient in permanent remission?

目前,UB-421已完成的臨床試驗僅為16週治療。 然而,我們已經觀察到非常令人鼓舞的數據:病患體內的原病毒DNA (proviral DNA)因施打UB-421而減少。proviral DNA是衡量潛伏性感染的HIV病毒儲庫 (HIV reservoirs)含量多寡的指標之一。 我們推測,長時間使用UB-421治療應可顯著減少HIV病毒儲庫含量到一個使病患即使在停止藥物治療後體內病毒載量也不會反彈的程度。 目前的ART療法只能作用在複製中的HIV,且無法治癒HIV感染,而其原因是病患體內潛伏性的HIV病毒儲庫(HIV reservoirs)無法有效被身體免疫系統辨識。我們的實驗數據顯示,UB-421可以減少或消除被HIV感染的T細胞中的潛伏性病毒儲庫 (latent reservoirs of HIV infected T cells),同時防止病毒進一步傳播到未受感染的T細胞。 結合其他HIV研究結果,我們推測,UB-421在與其他藥物適當的合併使用時,可以在HIV感染者身上實現功能性治癒 (functional cure),亦即病患即使不服用或施打藥物也可長時間不出現HIV感染的症狀。
Currently, the completed clinical trials with UB-421 as a single agent are only up to 16 weeks of treatment. Yet, our preliminary data suggested a reduction of HIV proviral DNA, a marker for measuring the size of latently infected HIV reservoirs. Although this needs to be confirmed in a larger trial, we believe this is an encouraging outcome that could potentially facilitate clearance of HIV reservoirs.
Current ART acts only on the life cycle of viruses and is non-curative due to the lifelong persistence of latent viral reservoirs which remain invisible to the immune system. We have seen signs that UB-421 as a single agent can reduce the latent reservoirs of HIV infected T cells while preventing further viral transmission to uninfected cells. Taken together with other HIV studies, we speculate that UB-421, when used in proper combination with ART, could lead to a “functional cure” in treated patients, who would have viral remission without a need of medication for a certain long period of time.

6.UB-421治療與幹細胞移植療法比較,差異何在?
How does this compare to stem cell transplants?

幹細胞移植是嚴重癌症患者的一種醫療程序,不適用於一般HIV感染患者,產生併發症機率與醫療風險極高。此外,並非所有接受幹細胞移植的HIV感染患者都能被治癒; 幹細胞移植療法的結果差異也很大,並且不可預測。 迄今為止,全世界經由幹細胞移植實現HIV感染症狀緩解的成功病例寥寥可數。 相較於幹細胞移植手術,施打UB-421抗體的治療方式是一種更安全、更適合一般HIV感染患者、醫療風險也明顯較低的治療方式。
Stem cell transplant is a medical procedure for seriously ill cancer patients, not for general HIV infected populations and it comes with a high probability of complications and risks. In addition, not all HIV patients who underwent stem cell transplants were cured; the outcome is highly variable and unpredictable. To date, there are only a few cases in the world that show the success of achieving HIV remission by stem cell transplant. Compared to a stem cell transplant procedure, our UB-421 antibody treatment is more suitable for patient populations and the risks may be significantly lower.

7.UB-421的使用是否有針對特定族群?
Is there a specific patient population you are targeting?

UB-421的獨特性質顯示其可適用所有HIV感染患者。我們正在規劃其他針對不同HIV感染者族群的臨床試驗,包括HIV含量已被穩定壓抑的患者,以及不再對ART療法有反應(對ART藥物失效)的患者。
UB-421’s unique properties mean that it is applicable for almost all HIV patient populations. UB-421’s binding affinity to its target site has been shown to be the same in four studied ethnic populations. We are planning additional trials on UB-421 for a variety of patient populations including those with stably suppressed HIV and patients who are no longer responding to ART.

8.使用單株抗體藥品可能會面臨哪些挑戰?
What are some of the challenges associated with using a monoclonal antibody product?

與有機小分子藥物不同,抗體療法因注射藥物中含有大量免疫球蛋白(Immunoglobulin),必須經由靜脈輸注 (infusion)、肌肉或皮下注射 (injection) 給予 病患。靜脈或肌肉注射的程序需要在診所或醫院環境中由醫務人員執行;而皮下注射程序可在醫院或患者居家中進行。輸注 (infusion)或注射 (injection) 有可能出現輸注反應 (infusion reaction)和注射部位反應。 抗體藥物具有顯著的優點:(1)抗體具有較長半衰期,並且可以較低頻率給藥 (例如每週,半月或甚至每月給藥),(2)蛋白質藥物對於肝臟,腎臟等具有較低的毒性,以及 (3)某些抗體藥物,例如UB-421,可以產生有益的免疫調節作用,這是小分子藥物無法實現的。
Unlike organic small molecule drugs, antibody therapies contain large immunoglobulin proteins that have to be administered by injection, either via infusion, intramuscular or subcutaneous injections. For infusion or intramuscular injection the procedure requires medical personnel at a clinic or hospital setting; while the subcutaneous injection procedure can be performed by patients at home. There are common adverse effects associated with infusion or injection, such as infusion reactions and injection site reactions.
Nevertheless, there are significant benefits with antibody drugs: 1) antibodies have long half-lives and can be administered with less frequent dosing schedule (such as administering weekly, semi-monthly or even monthly), 2) biological protein drugs have lower toxicities to liver, kidneys, etc., and 3) certain antibody drugs, such as UB-421, can exhibit beneficial immunomodulatory effects that cannot be achieved by small molecule drugs.

9.UB-421的臨床試驗在哪裡進行? 會在美國進行臨床試驗嗎?
Where did the trial take place? Can we expect trials in the United States?

已完成的第1期,2a期和2期臨床試驗是在台灣進行。UBP正在拓展UB-421臨床至其他國家。我們將在台灣、中國和泰國進行以UB-421單一藥物替代ART療法的3期多區域、多中心試驗。 針對多重抗藥性HIV感染人群的試驗將在美國和中國進行。與NIH / NIAID合作的功能性治癒第二期臨床試驗正在台灣進行中。同時,我司亦正籌備第二個功能性治癒二期臨床試驗,預備在中國或台灣進行。
The completed Phase 1, 2a and 2 trials were conducted in Taiwan. UBP is expanding the trials with UB-421 to other countries. The phase 3 multi-regional multi-center trial with UB-421 monotherapy as substitution for ART will be conducted in Taiwan, China and Thailand. The trial for multi-drug resistance population will be conducted in the US and China. The phase 2 functional cure trial in collaboration with NIH/NIAID is being conducted in Taiwan. At the same time, we are preparing the second phase 2 functional cure trial that will be conducted in China or Taiwan.

10.UBP接下來有哪些計畫?
What next steps can we expect from UBP?

接下來將有許多全球性的、不同階段的臨床試驗被規劃進行。已經獲得監管機構核准的試驗將在未來幾個月內啟動。
此外,UBP正在紐約長島建立辦公室,也正在中國子公司建立臨床和法規發展中心(位於上海),以及GMP生產工廠(位於揚州)。這些營運據點的團隊正在準備於美國和中國推展幾項臨床試驗。
近期,我們正在計劃:

  1. (a)    UB-421單一藥物用於替代治療已經穩定使用ART療法並已穩定控制HIV病毒(aviremic: VL
  2. (b)    開放標籤、多中心、應用於功能性治癒HIV感染2期 臨床試驗。該試驗 IND已在台灣獲TFDA核准並執行中,試驗內容主要為探討UB-421對於減少HIV前病毒DNA(pro-viral DNA)的有效性,而pro-viral DNA是評量受感染的潛伏性的HIV儲存庫(latently infected HIV reservoirs)大小的重要指標之一。我們的長期合作夥伴NIH / NIAID亦將參與這項研究,他們將使用高靈敏度的PCR來檢測UB-421治療期間HIV儲存庫的減少程度。類似內容的2期臨床IND也已獲得中國主管機關核准。
  3. (c)    一項3期、開放標籤、多國多中心、以UB-421作為最佳背景治療(optimal background therapy)的附加藥物、用於治療多重抗藥性HIV感染的試驗。該試驗IND獲得中國與台灣FDA核准執行,目前正在準備進行泰國FDA的IND申請。

There are a number of clinical trials being planned globally in various stages. Those with regulatory approvals will be initiated in the coming months.
In addition, UBP is establishing liaison offices in Long island, NY, and subsidiary companies in China, including a clinical and regulatory development center in Shanghai, and a GMP manufacturing plant in Yangzhou. These are in preparation for the launch of several clinical trials in the US and China.
Near term, we are planning:

  1. a) A Phase 3 trial for UB-421 as a substitution for ART in the treatment of experienced aviremic (viral load
  2. b) A Phase 2 open label, multi-center, trial for functional cure indication. It is  conducting in Taiwan to study the effectiveness of UB-421 in the reduction of HIV proviral DNA, a marker for measuring the size of latently infected HIV reservoirs. Our longtime collaborator at NIH/NIAID will participate in this study, applying their highly sensitive PCR assays in determining the reduction of HIV reservoirs during UB-421 treatment.
  3. c) A Phase 3, open label, MRCT trial for the treatment of multi-drug resistance with UB-421 as an add-on agent to the optimal background therapy. The trial has obtained Taiwan and China FDA approval and is currently preparing to have IND submission to Thai regulatory.

11.美國國家衛生研究院/美國國家過敏與傳染病研究所與聯生藥之間的合作關係為何?
What is the nature of collaboration with NIH / NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Diseases)?

a)    聯生藥自2015年起即開始與美國國家過敏與傳染病研究所所長Dr. Anthony Fauci實驗室的免疫病毒科主任,Dr. Tae-Wook Chun,開始UB-421的合作。Dr. Chun及其團隊為2019年4月18日發表於NEJM論文的共同作者。
b)    Dr. Chun及其團隊進行了一系列重要實驗證實UB-421的效力,包括:

  1. 1)    UB-421可以與T細胞上的CD4受體結合,藉此阻斷HIV病毒進入宿主細胞。Dr. Chun證明UB-421對美國地區的四大主要人種 (高加索人、非洲裔美國人、西班牙人、亞洲人) 具有相同的效力。此實驗數據亦包含在2019年4月18日發表於NEJM的論文中。
  2. 2)    在擬人化小鼠模型中單次注射UB-421可以抑制HIV病毒生長達49天。
  3. 3)    UB-421能有效中和(neutralize)已對至少4種不同的抗HIV抗體,即「廣泛中和抗體 (broadly neutralizing antibodies)」,產生抗藥性的HIV病毒。其中之一為NIHID自行開發的VRC01抗體,此實驗數據已發表在2016年11月9日Dr. Chun 發表於NEJM的論文中。
  4. 4)    UB-421可以重新激活HIV感染病患中潛伏於T細胞內的HIV病毒,而把潛伏的HIV病毒再度活化為根絕潛伏性HIV病毒庫(latent HIV reservoirs)的第一步。

c)    聯生藥已與NIAID簽署合作合約,Dr. Chun將參與我們即將展開的功能性治癒HIV臨床試驗。Dr. Chun和其團隊將以最精密的科技,digital PCR,來測量病人在使用UB-421的期間,潛伏HIV病毒減少的量。該臨床團隊亦有興趣參與我們多重抗藥性的臨床試驗。
a) United Biopharma has been collaborating with Dr. Tae-Wook Chun, Chief of Immunovirology Unit and his lab at NIAID since 2015. Dr. Chun and his associates are the co-authors of the UBP’s article on 2019-Apr-18 issue of NEJM.
b) Dr. Chun and his staffs performed a number of important experiments to prove UB-421’s effectiveness, such as:

  1. 1) UB-421 binds to CD4 receptors on immune T cells, the first step of blocking HIV entry, with same effectiveness in four major ethnic populations in the United States, including Caucasian, African American, Hispanic and Asian. This data is included on 2019-Apr-18 issue of NEJM.
  2. 2) A single injection of UB-421 can suppress HIV growth up to 49 days in humanized mouse model.
  3. 3) UB-421 is effective in neutralizing the HIV viruses resistant to at least 4 different kinds of anti-HIV antibodies, the so called “broadly neutralizing antibodies”, currently being studied in clinical trials. One of them is VRC01, being developed by NIAID itself. This data was published in Dr. Chun’s article in the November 9, 2016 issue of NEJM.
  4. 4) UB-421 is able to reactivate latently infected HIV virus from immune T cells of HIV patients. This is the critical first step to eradicate the latent HIV reservoirs.

c) United Biopharma has signed agreement with NIAID for Dr. Chun to participate in our upcoming clinical trials for functional cure indication. He and his staffs will use the most sensitive PCR assays to measure the reduction of HIV proviral DNA in patients during the treatment with UB-421.

12.UB-421的潛在適應症有哪些?
What are potential indications for UB-421?

對於治療HIV感染,UB-421可能有四種適應症:
a)替代ART:UB-421單藥於穩定使用ART且體內HIV載量被穩定抑制的患者上用於替代ART療法。
b)多重抗藥性:以 UB-421聯合ART藥物的最佳背景方案(optimal background regimen)用於治療已對多種ART藥物產生抗藥性的ART治療失敗患者。
c) 一線藥物治療失敗 : 以UB-421聯合ART藥物用於治療對一線抗HIV藥物治療失敗的患者。
d) 功能性治癒:以 UB-421聯合ART藥物用於治療所有被HIV感染並具有顯著巨大的潛伏性HIV儲庫 (latent HIV reservoirs)的患者。

UB-421 is developed for treatment of HIV infection potentially in four different indications:
a) Substitution – UB-421 monotherapy (single agent treatment) for substitution of ART in ART experienced patients whose viral load is stably suppressed.
b) Multi-drug resistance - combination therapy with UB-421 together with optimal background regimen of ART drugs for patients who fail treatment and show resistance to multiple classes of ART drugs.
c) First line failure – combination therapy of UB-421 and ART for patients who fail treatment from taking the first line ART.
d) Functional cure – combination therapy with UB-421 together with ART for all patients infected with HIV and have a significant size of latent HIV reservoirs.

13.UB-421與臨床試驗中的廣泛中和抗體有何不同?
How is UB-421 different from broadly neutralizing antibodies already in clinical trials?

病毒導向的廣泛中和抗體(broadly neutralizing antibodies,bNAbs)乃是標靶在HIV表面蛋白gp120,因此很容易因為HIV突變就產生抗bNAbs病毒株,而宿主導向的UB-421能完全抑制所有HIV變體的感染。UB-421單一用藥治療未發生病毒反彈(viral rebound),而以bNAbs作為單一藥物治療,病毒抗藥性則迅速產生。對bNAbs具有抗性的突變體(例如VRC01,3BNC117,10-1074和PGT121)可被UB-421高靈敏的抑制。
The pipeline of United Biopharma consists of therapeutic antibody drugs in three major disease areas, infectious disease, immune disorder and oncology. In addition to UB-421, there are 5 products in various stages of development.
The virus-directing broadly neutralizing antibodies (bNAbs) target HIV-gp120 where resistance mutation can easily develop, while the host-directing UB-421 is capable of complete inhibition of infection by all variants of HIV.
No viral rebound occurred with UB-421 monotherapy, while viral resistance rapidly developed to bNAbs as a single agent. Moreover, participants enrolled to the bNAb’s trial need to be pre-screened to exclude those already showing resistance to the study drugs. HIV mutants resistant to bNAbs (e.g., VRC01, 3BNC117, 10-1074, and PGT121) are highly sensitive to the inhibition by UB-421. This data was published in the November 9, 2016 issue of NEJM.

14.UUB-421抗體如何生產?由誰製造?
How is the UB-421 antibody made and who manufactures the product?

我們在台灣聯合生物製藥公司的GMP工廠生產UB-421,我們的生產能力已擴展到UBP在中國子公司的揚州廠。 UB-421製造工藝已提升至商業規模,採用2,000L、一次性生物反應器和最先進的下游層析純化系統。 我們的自有細胞株可生產8 ~ 10克/升的UB-421,此工藝水平在抗體生產領域是屬於高紀錄。
We manufacture UB-421 at United Biopharma’s GMP facilities in Taiwan, and the production capacity has expanded to UBP Greater China’s facility in Yangzhou, China. The manufacturing process has been upgraded to commercial scale, employing 2000L single-use bioreactor and state-of-the-art downstream chromatography system.
We are developing a proprietary cell line and cell culturing which can produce UB-421 at 8 to 10 grams per liter., again a record of high yield from production level aspect.

UB-621創新抗單純皰疹病毒(HSV)單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    UB-621是用於人類單純疱疹病毒(HSV)感染的全人源單株抗體。與其他傳統的小分子抗疱疹病毒藥物不同,UB-621藉由對病毒包膜醣蛋白D的專一結合,阻礙病毒和宿主細胞表面的受體結合,使病毒不能進入宿主細胞,同時也阻斷細胞之間的HSV病毒傳遞。由於UB-621作用於外源的病原體,因此不會影響人體正常的免疫功能。
    在前臨床藥理研究中,UB-621在具代表性的疾病動物模式中具有良好活性,即使是已經產生皮損症狀的HSV-2生殖器感染,UB-621仍可以顯著減輕症狀。此外,UB-621皮下注射與口服acyclovir具有協同效果。
    UB-621皮下注射針劑已完成一期臨床研究(NCT02346760),顯示良好安全性、耐受性,且半衰期長達25天。預計於2022年,UB-621將進入二期臨床試驗,用於頻繁複發生殖器疱疹的成人患者。

  • 市場潛力與競爭優勢

    全球生殖器疱疹市場規模目前以小分子藥物計算之,2018年約為12億美元,於2027年預計達到24億美元 (年複合增長率4.4%)。
    全球HSV-2的盛行率相當高(約13%),好發於生殖器,而在這些生殖器疱疹的病患中,每10位患者即有4位一年會高頻復發6次以上。
    舉例而言,依比例計算美國大約有1500萬的生殖器皰疹患者每年會高頻復發6次以上,顯示這是一個醫療需求沒有被滿足,潛力很大的市場。
    目前生殖器疱疹僅能以小分子藥物進行治療,但僅能達到緩解症狀的效果。而對於高頻復發型生殖器疱疹,若使用小分子藥物進行抑制療法,不但需要長期每日用藥而造成沉重的藥物負擔以及嚴重的副作用外,最令人擔憂的是其抑制效果非常有限,根據臨床數據統計,對近7成的患者來說是無效的,且一旦停止服用藥物,也會因為小分子藥物半衰期短,立即失去藥效。因此,理想的治療方案應為提供患者可有效抑制生殖器疱疹復發,且能降低用藥負擔、提升生活品質的長效型安全有效的藥物。
    UB-621為皮下注射劑型,目前正在進行臨床試驗二期IND申請。
    臨床一期的數據顯示,UB-621並無產生嚴重的不良反應且半衰期長達25天,預計未來一到兩個月施打一針即可,可大幅低高病患生活品質以及降低用藥負擔。

  • 臨床試驗

    在美國、中國的生殖器疱疹患者中註冊了兩項二期臨床試驗(NCT03595995及NCT04714060),另一項在中國的二期臨床試驗正在IND審評中。

認識皰疹

 

UB-221創新抗過敏(Anti-IgE)單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    UB-221是一株標靶IgE的人源化單株抗體,可同時中和引發過敏反應的游離IgE,也可透過調控B細胞表面分子CD23,進而阻斷IgE的生成。臨床前資料充分證明UB-221具有比Xolair®更佳優越的藥理學特徵:UB-221不僅可中和游離IgE,還可透過與B細胞表面CD23的結合而抑制IgE生成 (Xolair® 只能中和游離IgE); UB-221中和游離IgE的效果比Xolair®更有效,親和力為Xolair®的8倍; 體外細胞試驗結果顯示UB-221阻斷IgE生成的效果比Xolair®高2-5倍;猴子動物試驗結果顯示,UB-221在猴子血清中的半衰期是Xolair®的兩倍。
     

  • 市場潛力與競爭優勢

    2017年,全球慢性自發性蕁麻疹市場規模約8.63億美元,於2022年預計達13.99億美元 (年複合增長率10.15%) 。
    2019年,全球氣喘市場規模約180億美元,於2027年預計達到260億美元 (年複合增長率4.5%)。
    UB-221是抗IgE的抗體,IgE靶點已在氣喘與慢性自發性蕁麻疹此兩個疾病中,證明治療效果良好且安全性高。而此兩個疾病的患病率隨著現代人的壓力、空氣汙染等指數的攀升,也不斷擴大,整體市場成長潛力龐大。
    跟目前唯一上市的抗IgE藥物Xolair®(2019全球銷售額33億美元)相比,UB-221具有更高的優勢。從前臨床試驗結果觀察出,比起Xolair®在施打第一針三周後才起效,UB-221起效更快,且能中和更多血清中游離的IgE,可更加有效的緩解症狀;而Xolair®在終止用藥以後,IgE會快速的反彈,UB-221在這方面更具有競爭優勢,能夠長時間的抑制IgE的生成,即便終止用藥後,也能減緩IgE反彈的速度。UB-221還可以更廣泛的運用在不同IgE level的病患身上,適用範圍估計會比Xolair®更大。
    此外,從氣喘與慢性自發性蕁麻疹等過敏性疾病的真實世界研究與相關臨床數據來看,IgE會是最能廣泛適用的靶點,而UB-221則是在同類型產品當中最具優勢及競爭力的藥物。

  • 臨床試驗

    我們已經完成了UB-221在慢性自發性麻疹患者的首次一期臨床研究NCT03632291。目前,所有受試者皆已完成所有訪視,所有臨床試驗樣本的實驗室檢測也已陸續完成。公司正在準備整理與彙總臨床數據和測試結果,用於編製《臨床摘要報告Clinical Summary Report》。臨床一期試驗的初步數據分析結果非常鼓舞人心,相信UB-221 將來在過敏藥物市場將具有非常強的競爭力。
  • 榮譽獎項

    1. 2018.07,聯生藥治療氣喘和過敏單株抗體UB-221 榮獲2018台北生技獎新創技術銅獎。

 

UB-625a and UB-625b

  • 產品簡介與作用機制

    UB-625a與UB-625b為新型冠狀病毒中和抗體,針對新型冠狀病毒表面的棘蛋白,阻礙病毒與宿主細胞的Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) 受體相互作用,抑制病毒感染細胞的能力,可有效的阻止疾病進展變重症甚至死亡。UB-625a與UB-625b有良好的親合力,單一低劑量即可看到顯著抑制病毒量至檢測極限。此外,,單一或合併使用可有效中和新型冠狀病毒重點變異株 (英國、南加州、南非、巴西、紐約、印度)。UB-625a與UB-625b的結合位點則分別落於棘蛋白的左右兩個不同區塊,有非常高的互補性,未來如果有新的變異株產生,不容易造成兩個抗體都有抗藥性。
     

  • 市場潛力與競爭優勢

    1. 全球新冠肺炎治療藥物市場規模 2020年約為40億美元,於2027預計約為80億美元,2020-2027總規模預計為509億美元;新冠肺炎抗體藥物市場規模預估為每年50-60億美元。
    2. 目前新冠病毒的變異株不斷出現,容易造成單一抗體治療失去保護力,因此目前的抗體治療開發漸漸轉變為兩個或三個單株抗體合併使用,避免病毒出現新的變異株後,就失去治療效果。美國FDA也強烈建議抗體產品應以與其他或多種結合不同抗原決定位的抗體合併使用,以降低對新病毒變異失去效力的風險。目前已有獲得緊急授權的新型冠狀病毒中和抗體證實對變異病毒株失效並且於美國停止進行分銷使用。
    3. 透過精密分析目前變異株在受體結合區域發生變異位點,UB-625a與UB-625b聯合用藥,可顯著降低未來新變異株產生進而造成兩個抗體都失效的風險。

UB-923淋巴癌治療用生物改良性單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    UB-923單株抗體為Rituxan®的生物改良藥。UB-923以Rituxan®為基礎,加以聯合生物製藥獨創之抗體工程(afucTM 技術) 醣化修飾(99.99%去岩藻醣化)而生的抗CD20單株抗體,具有比Rituxan®高10倍的抗體依賴性細胞毒殺作用(ADCC) ,且維持原有補體依賴性細胞毒殺作用(CDC). 此外,UB-923相較於Rituxan®具有較佳的B細胞耗竭(B-cell depletion)活性可代表三種抗體作用機制的成效,分別為ADCC、CDC以及誘導細胞凋亡。 鑒於UB-923具有相較於Rituxan®較佳的B細胞耗竭活性,UB-923在治療方面會比Rituxan®有優勢。

  • 市場潛力與競爭優勢

    1. 2018年Rituxan®全球銷售達69億美元;2016年中國Rituxan®銷售達15億人民幣; 2018年Gazyva®全球銷售為3.98億美元。
    2. 尋常型天皰瘡治療目標是盡可能緩解疾病,並有效的控制疾病。尋常型天皰瘡通常是以全身性皮質類固醇控制,但是長期使用和高劑量皮質類固醇會導致極為嚴重的不良反應。 接受 Rituxan 治療的患者約 1 個月後才可達到緩解,仍需要類固醇進行誘導治療。因此,床上極需要可以達到更快緩解和更少副作用的藥物。

     

 

UB-925創新抗血管生長因子受體(VEGFR2)單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    當腫瘤生長超過 1 -2 mm 大小時會釋放 VEGF與 VEGFR2 結合,刺激血管新生促使腫瘤細胞的生長及轉移。 anti-VEGFR2 抗體可以和 VEGFR2 結合,抑制 VEGF 與 VEGFR2 的作用,阻止 VEGFR2磷酸化及血管增生,進而抑制腫瘤生長。Ramucirumab(Cyramza®) 是目前唯一被 FDA 核准的anti-VEGFR2單株抗體藥物,適應症為:胃癌、非小細胞肺癌、結腸癌與肝癌。
    UB-925 是一種創新型的在研 anti-VEGFR2 全人源化單株抗體,其作用機制與 Ramucirumab 相似,但實驗數據顯示,UB-925 抑制 VEGFR2 磷酸化的效果優於 Ramucirumab;在小鼠實驗中,UB-925 抑制腫瘤轉移的效果也比 Ramucirumab 佳,可以有效延長小鼠的存活率,因此UB-925在治療上方面應該比Ramucirumab更有優勢。

  • 市場潛力與競爭優勢

    1. 根據 2018 年 WHO 的資料統計,全球胃癌發生率排行第四、死亡率排行第二,且於同年診斷出 100  多萬例的胃癌患者中,約有 ¾ 發生在亞洲。Global data 資料顯示,全球胃癌治療藥市場在 2019 年達到約 30 億美元,預計於 2024 年達到 44 億美元,而 2020 年~2026 年的年複合成長率預估會以 15.5% 以上的速度成長。
    2. 相對於其他癌症,胃癌可選擇的治療藥物有限,胃癌早期胃癌患者會接受小分子藥物之傳統化學療法,若病情仍無法制止,患者會開始接受手術或抗體藥物的治療。對於晚期胃癌患者,可選擇傳統化學療法與抗體藥物併行治療。然而,目前市場上只有一種 anti-VEGFR2 抗體藥物,而且延長病人存活時間有限,因此臨床治療極需提供另一種更有效的 anti-VEGFR2 抗體藥物供患者做選擇。

     

UB-926乳癌治療用生物改良單株抗體

  • 產品簡介與作用機制

    UB-926是Herceptin 的生物改良藥物,主要潛在適應症為HER2陽性乳癌。HER2是第二型人類上皮成長因子受體的簡寫,過度表現這個受體,會使癌細胞快速分裂、增加轉移的機會。

    UB-926為一款以Herceptin為基礎,利用聯生藥獨家去岩藻糖技術而生的抗HER2單株抗體,使UB-926可產生比Herceptin更強的抗體依賴型細胞毒殺作用(ADCC)。UB-926可與HER2的結構域IV結合,阻斷同源二聚化和信號傳導途徑並預防HER2細胞外區域脫落,加上更強的抗體依賴型細胞毒殺作用,使UB-926相較於Herceptin可達到更好的治療效果。

  • 市場潛力與競爭優勢

    1. 乳癌是女性發生率最高的癌症,2020年全球有226萬新增乳癌病患,其中美國佔253,465人,中國佔416,371人。2020年乳癌治療市場規模為202.06億美金,預計2026年將達到326.03億美金,2021年至2026年的複合年成長率為 8.3%。
    2. 大約有20%的乳癌病人會被診斷為HER2陽性,Herceptin 治療HER2陽性乳癌雖然顯著療效,但約只有35%病患有反應,有反應的病患中,約有70%病患在一年內會產生抗藥性。UB-926的抗體依賴型細胞毒殺作用較Herceptin更強,能更有效抑制腫瘤生長,提高病患反應率,降低抗藥性產生,可取代Herceptin的臨床使用,帶給病患更好的癒後,因此臨床治療需求巨大。

     

作用機制

UB-421屬於愛滋病藥物分類上的病毒進入阻斷劑,其可作用於人體CD4細胞上CD4受體區段一之CDR2區域,藉以與愛滋病毒競爭結合位點,以阻斷愛滋病病毒侵入細胞。

作用機制

辨識第一型與第二型單純皰疹病毒表面醣蛋白gD所開發之全人源單株抗體,屬於病毒進入抑制劑

作用機制

可中和引發過敏反應的IgE,也可透過調控B細胞表面分子CD23,進而阻斷IgE的生成

作用機制

拮抗B細胞表面CD20分子,藉以降低患有惡性淋巴瘤病人體內過多的B淋巴球數量,以達到改善或治療淋巴瘤之效果